Madrid.- ¿Por qué algunas personas parecen no enfermar nunca mientras que otras son constantemente víctimas de virus y bacterias? ¿Cómo puede la pareja de un enfermo evitar contagiarse a pesar de dormir a su lado todas las noches? Preguntas como estas se han convertido en las más importantes para muchas personas durante la pandemia de COVID-19, y los científicos están ahora un gran paso más cerca de responderlas gracias a unos ayudantes acuáticos: los renacuajos.
Investigadores del Instituto Wyss de Ingeniería Inspirada en la Biología de la Universidad de Harvard (Estados Unidos) han descubierto mecanismos genéticos y biológicos que mejoran la tolerancia a las enfermedades (la capacidad de las células y los tejidos de resistir los daños en presencia de patógenos invasores) en renacuajos en desarrollo de ranas Xenopus laevis, y han identificado fármacos que pueden mantener a los renacuajos con vida incluso en presencia de bacterias letales.
Muchos de los mismos mecanismos se encuentran también en los mamíferos, lo que sugiere que las infecciones en humanos y otros animales podrían tratarse algún día aumentando su tolerancia a los patógenos.
“El enfoque estándar para tratar las infecciones durante los últimos 75 años ha sido centrarse en matar al patógeno, pero el uso excesivo de antibióticos en el ganado y en los humanos ha llevado a la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos que cada vez nos cuesta más matar. Nuestra investigación ha demostrado que centrarse en modificar la respuesta del huésped a un patógeno, en lugar de matar al propio patógeno, podría ser una forma eficaz de prevenir la muerte y la enfermedad sin agravar el problema de la resistencia a los antibióticos”, ha explicado Megan Sperry, primera autora del estudio, que se ha publicado en la revista científica Advanced Science.
El fenómeno de la tolerancia de algunos huéspedes a patógenos infecciosos que deberían enfermarles ha sido bien documentado por la ciencia en las últimas décadas. Los ratones, por ejemplo, pueden albergar en sus fosas nasales la bacteria Pneumococcus, causante de la neumonía, sin mostrar signos de enfermedad, y se sabe que los monos africanos y asiáticos son menos susceptibles a ciertos patógenos que los humanos y nuestros parientes simios cercanos.
La investigación sobre la biología de la tolerancia a las enfermedades ha descubierto que está asociada a la activación de respuestas de estrés que normalmente se inducen por un bajo nivel de oxígeno (hipoxia). Estas respuestas celulares reprograman las células T, lo que reduce la cantidad de inflamación que provocan, y también influyen en el movimiento de los iones metálicos, que son cruciales para la supervivencia de las bacterias.
Sperry y su equipo querían ver si podían utilizar una combinación de técnicas computacionales y experimentos prácticos para descifrar los genes y las vías moleculares que controlan la tolerancia en las ranas Xenopus, y luego encontrar fármacos existentes que pudieran activar esas vías e inducir un estado de tolerancia contra los patógenos.
Eligieron utilizar embriones de este tipo de rana para sus estudios porque estos embriones son fáciles de cultivar y analizar en grandes cantidades y se sabe que muestran una tolerancia natural a altas cargas de ciertos tipos de bacterias.
Expusieron los embriones a seis especies diferentes de bacterias patógenas y luego analizaron los patrones de expresión genética de los animales tras la infección. Los embriones que se enfrentaron a las especies más agresivas Aeromonas hydrophila y Pseudomonas aeruginosa mostraron cambios visibles en su desarrollo físico a las 52 horas de la infección y modificaciones generalizadas en sus patrones de expresión génica un día después de la infección, lo que refleja las respuestas fisiológicas de los animales a los patógenos.
Las otras cuatro especies no provocaron cambios visibles en los embriones, lo que en un principio sugería que los animales no reaccionaban a los patógenos. Pero el análisis genético reveló una historia diferente. Mientras que dos de las especies, S. aureus y S. pneumoniae, provocaron muy pocos cambios genéticos en los perfiles de expresión génica de los embriones, las especies Acinetobacter baumanii y Klebsiella pneumonia provocaron cambios significativos en un conjunto de 20 genes que no se habían modificado durante la infección con las bacterias más agresivas.
Estos cambios genéticos parecían correlacionarse con un impacto positivo en la salud de las ranas en desarrollo, lo que implica que podrían estar implicados en la respuesta de tolerancia de los animales.
Expusieron los embriones a seis especies diferentes de bacterias patógenas y luego analizaron los patrones de expresión genética de los animales tras la infección. Foto: Enrique La Marca/Programa de rescate de anfibios venezolanos en peligro de extinción, Fundación Biogeos, Venezuela
Los investigadores utilizaron un enfoque computacional para trazar un mapa de los genes de Xenopus que sufrieron cambios significativos con respecto a sus correspondientes genes en humanos, y analizaron cómo esos genes interactúan entre sí organizándolos en redes de genes. Descubrieron que los embriones que toleraban A. baumanii y K. pneumoniae presentaban cambios significativos en sus redes de genes que eran distintos de los cambios observados en los embriones que sucumbían a la infección con A. hydrophila y P. aeruginosa.
Un gen en particular, el HNF4A, estaba altamente regulado en los embriones tolerantes, y estaba conectado a varios genes que participan en el transporte de iones metálicos y en el aumento de la disponibilidad de oxígeno, ambos procesos que se han relacionado previamente con la tolerancia a la enfermedad.
El HNF4A también ayuda a mantener el ritmo circadiano, y los científicos descubrieron que la inversión del ciclo de luz de los embriones aumentaba la tolerancia a la infección por A. hydrophila, lo que plantea la intrigante posibilidad de que la modulación de los ritmos circadianos pueda influir en la respuesta de un organismo a la infección.
“Fue realmente emocionante ver que la tolerancia a los patógenos parece estar modulada por múltiples procesos biológicos coordinados (hipoxia, transporte de iones metálicos y ritmo circadiano) porque podría ser posible desarrollar toda una clase de fármacos que se dirijan simultáneamente a múltiples vías para ayudar a hacer que los organismos sean más resistentes a los daños causados por la infección, al tiempo que se evitan los efectos secundarios indeseables”, ha detallado uno de los coautores del trabajo, Richard Novak.
