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Científicos del Instituto de Ciencias del Cáncer de Singapur (CSI Singapore), de la Universidad Nacional de Singapur, y del Instituto del Genoma de Singapur (GIS), de la Agencia de Ciencia, Tecnología e Investigación (A*STAR) han descubierto cuatro compuestos farmacológicos potenciales que se dirigen al carcinoma hepatocelular, el tipo más común de cáncer de hígado. Se espera que los hallazgos, que se realizaron utilizando una plataforma de detección de fármacos dirigida al gen del cáncer diseñada por el equipo, abran el camino hacia tratamientos nuevos y más efectivos para el cáncer de hígado y otros tipos de cáncer, según publican en ‘Gastroenterology’ .
El carcinoma hepatocelular (CHC) está presente en el 85 por ciento de los cánceres de hígado. La falta de intervenciones terapéuticas efectivas para combatirlo también ha convertido al cáncer de hígado en la segunda causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo. Los medicamentos actuales, como el sorafenib y el regorafenib, utilizados para tratar el CHC no son duraderos y, por lo general, solo se usan para tratar pacientes con CHC en estadio avanzado, por lo que se necesitan nuevos avances terapéuticos para abordar esta necesidad insatisfecha.
Por lo tanto, el equipo de investigación desarrolló una plataforma de detección de fármacos dirigida al gen del cáncer que aprovechó las bibliotecas de moléculas sintéticas y compuestos naturales, para identificar posibles candidatos a drogas contra SALL4, un gen del cáncer vinculado al CHC. Estos candidatos a medicamentos pueden abordar la necesidad médica no satisfecha de tratamientos más efectivos para el CHC.
El equipo, que trabajó en colaboración con el Hospital Brigham and Women’s de Boston, y la Facultad de Medicina de Harvard, encontró cuatro compuestos naturales que se dirigen a SALL4, que es una proteína crítica para el desarrollo embrionario temprano, pero generalmente se silencia en tejidos adultos. Sin embargo, se ha encontrado que la proteína se reactiva en varios tipos de cáncer y también se expresa en 30 a 50 por ciento de los tumores CHC.
Estos compuestos naturales podrían limitar el crecimiento de células cancerosas de CHC ligadas a SALL4. Una sonda en estos compuestos reveló que son inhibidores de la fosforilación oxidativa, una vía metabólica que promueve el crecimiento de células cancerosas con alta expresión de SALL4.
El equipo demostró además que el compuesto natural más potente identificado, la oligomicina, tenía una mayor eficacia que el fármaco estándar de atención existente sorafenib en estudios preclínicos, y mostró poca toxicidad a dosis efectivas. La oligomicina es producida por la bacteria ‘Streptomyces’. Cuando se combina con sorafenib, la oligomicina podría reducir aún más el crecimiento de tumores CHC ligados a SALL4 in vivo.
La oligomicina también se puede usar para suprimir otros cánceres relacionados con SALL4, como el cáncer de pulmón. Los hallazgos también sugieren colectivamente que SALL4 sirve como un biomarcador potencial para que los médicos seleccionen pacientes con cáncer que podrían beneficiarse de las terapias que involucran inhibidores de la fosforilación oxidativa que interrumpen el metabolismo de ciertos tipos de tumores.
El doctor Justin Tan, investigador honorario de CSI y miembro de innovación GIS, que dirigió el estudio, explica que el estudio “ha identificado una vulnerabilidad en los tumores que expresan el gen canceroso SALL4, así como los compuestos que atacan esta vulnerabilidad. Estos compuestos –añade– tienen un gran potencial para convertirse en fármacos para tratar eficazmente el cáncer de hígado y otros cánceres vinculados a este gen. Otros estudios sobre estos compuestos pueden brindar información más profunda para avanzar en la medicina de precisión para los cánceres vinculados a SALL4 y para mejorar la calidad de los tratamientos contra el cáncer”.
Por su parte, el profesor Patrick Tan, director ejecutivo de SIG e investigador principal sénior en CSI, recuerda que el cáncer de hígado es el sexto cáncer más común en todo el mundo, y afecta a aproximadamente 24 personas de cada 100.000 personas al año. “Por lo tanto, la falta actual de opciones terapéuticas es una gran preocupación –reconoce–. Con el desarrollo de la plataforma de detección de fármacos, este estudio tiene como objetivo abordar esa preocupación al proporcionar un proceso de descubrimiento de drogas más eficiente. Además, su descubrimiento de posibles compuestos farmacológicos podría allanar el camino para tratamientos de cáncer de hígado más efectivos y personalizados en el futuro”.
En el futuro, el equipo planea desarrollar aún más los inhibidores de la fosforilación oxidativa descubiertos para las pruebas clínicas en pacientes con cáncer, con la esperanza de ofrecer una opción de tratamiento más efectiva para los pacientes con cánceres relacionados con SALL4. El equipo también apunta a expandir su innovadora plataforma de detección de drogas para descubrir drogas que se dirigen a otros genes cancerosos en diferentes tipos de cáncer.
